FeNO和血EOS在疑似哮喘及气道高反应性程度中的应用价值

【摘要】： 第一部分:哮喘疑诊患者中FeNO和血EOS的分布及其对可变呼气气流受限的预测价值研究背景:哮喘的疾病特点是反复出现的呼吸道症状和可变的呼气气流受限,全世界大约有3.58亿人受到该病的影响。与此同时,许多患者仍未明确哮喘的诊断,诊治的不及时导致他们工作效率下降,生活和心理状态也受影响。诊断不足的主要原因是由于哮喘的临床症状没有特异性,而被全球哮喘防治倡议(Global Initiative for Asthma,GINA)推荐的几种客观检查手段各有不足:如检查流程复杂、需要患者良好的配合、检查时间长、检查本身也存在一定的风险,包括常用的支气管激发试验(bronchial-provocation test,BPT)和支气管舒张试验(bronchodilation test,BDT)。因此,寻找一种简便有效的哮喘诊断方法是临床急需解决的问题。多数哮喘是一种由2型T辅助性细胞(T-helper 2,Th2)驱动的炎症性疾病,即使是中到重度的持续性皮质类固醇难治性哮喘(也称为低Th2型)也具有高Th2的特点。而呼出气一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide,FeNO)和血嗜酸性粒细胞(blood eosinophil,B-Eos)计数被认为是Th2炎症的生物标志物。作为简便易用的生物标志物,尽管FeNO和B-Eos计数的确切特征以及它们在哮喘诊断中的作用仍有争议,但它们的辅助诊断效能仍具有研究价值。研究目的:探讨呼出气一氧化氮和血嗜酸性粒细胞联合检测能否用于识别部分哮喘客观测试阳性患者,以使他们避免进行复杂的哮喘客观测试。研究方法:回顾性收集2014年1月至2019年12月在我院就诊的哮喘疑似患者,共筛查到7463例。将2349例数据齐全的患者(同时有FeNO、B-Eos计数和肺功能数据)纳入队列研究;其中,根据反复出现的呼吸道症状和支气管激发或支气管扩张试验阳性,807例患者被临床医生诊断患有哮喘。而后通过串联实验,并运用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析,依据两种生物标志物的推荐诊断界值,将研究队列分为:A组(高FeNO、高B-Eos计数,n=395例)、B组(高FeNO、低B-Eos计数,n=354例)、C组(低FeNO、高B-Eos计数,n=273例)、D组(低FeNO、低B-Eos计数,n=1327例)。进而比较不同组间哮喘客观测试阳性和肺功能减退的风险,并在不完全数据组验证所得的结论。研究结果:ROC曲线分析显示,FeNO用于预测阳性哮喘客观测试的最佳界值为38 ppb,B-Eos为203个/微升,ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)无统计学差异(0.745 vs.0.728,P=0.212);通过logistic模型联合两种生物标志物的AUC略有增加(0.768 vs.0.745或0.728,P<0.001)。随着FeNO或B-Eos计数的逐渐升高,客观测试阳性的优势比也逐渐增加(Cochran–Armitage趋势检验P<0.001)。进一步分析串联试验下FeNO和B-Eos不同阈值的组合,发现患者的生物标志物水平中度升高时(FeNO>40 ppb且B-Eos>300个/微升),可以预测哮喘客观测试阳性,因为此时的诊断阳性似然比(positive likelihood ratio,PLR)大于10。当选择2017年至2019年的数据作为内部验证数据集时,上诉结论得到了验证。研究结论:单独检测FeNO或B-Eos计数不足以准确预测哮喘客观测试结果。当可疑哮喘受试者的生物标志物中度升高时(FeNO>40 ppb且B-Eos>300个/微升),可以预测哮喘客观测试阳性,进而使这部分患者避免复杂的哮喘诊断试验,特别是哮喘客观测试不可及时。第二部分FeNO和血EOS对哮喘患者AHR程度的预测价值研究背景:哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,通常与呼气气流受限和气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR)有关。它的特征是具有可变的呼吸道症状,例如咳嗽,胸闷,气急和喘息,这些症状随时间不同而强度可变。为了避免诊断不足,过度诊断或误诊,需要进行客观检查以确认哮喘的诊断。乙酰甲胆碱激发试验(methacholine challenge test,MCT)是哮喘诊断的常用方法,该检查灵敏度高、可靠性好。此外哮喘控制不佳通常会伴有较高程度的AHR,当哮喘病情改善时,AHR程度会降低。但是,AHR的程度却很难确定。这是因为MCT检查非常耗时,有诱发哮喘急性发作的风险,通常在基层医院中也无法开展。因此,需要一种简单有效的方法来确定AHR的程度、监测哮喘病情的变化以指导治疗方案的调整。研究目的:分析FeNO水平和B-Eos计数对哮喘患者AHR程度的预测价值,并探索AHR严重程度的预测模型。研究方法:回顾2014年1月至2019年12月于我院首诊为哮喘的患者1347例,将其中520例具有FeNO和B-Eos的纳入主要研究人群。依据MCT中乙酰甲胆碱累积剂量,将患者分为重度AHR组(MCT为中度或重度阳性,n=183)和轻度AHR组(MCT为极轻度或轻度阳性,n=337)。然后分析两组差异,用Logistic回归构建预测模型,最后绘制重度AHR风险的列线图和森林图。研究结果:重度AHR组的FeNO和B-Eos均高于轻度AHR组(73 vs 36 ppb、394 vs 243个/微升,P<0.001)。Logistic回归示年龄、性别、FEV1/FVC、B-Eos、FeNO为重度AHR的独立危险因素,将它们纳入回归模型,其灵敏度为49.7%,特异度为87.8%。受试者工作特征曲线示模型的曲线下面积明显高于单独的FeNO或B-Eos(0.797 vs 0.715或0.644,P<0.001)。重度AHR风险的亚组分析示:随着FeNO或B-Eos的增高风险逐步增高(趋势检验P<0.001);女性的风险为男性的1.57倍(P=0.041),而低FEV1/FVC组(<70%)为正常组的3.38倍(P<0.001)。研究结论:在哮喘患者中单独的FeNO或B-Eos对重度AHR具有中等程度的预测效能,通过多因素回归模型构建的列线图可以用于预测重度AHR的概率。